Localizado no centro da capital paulista e primeira unidade da instituição, o campus Higienópolis iniciou seus trabalhos oficialmente em 1896 com a Escola de Engenharia no Edifício Mackenzie, também conhecido como prédio 1 e instalação mais antiga do Mackenzie. Em 1952, com seis décadas de tradição e diversos cursos oferecidos, o Mackenzie foi elevado à condição de universidade.